O-Negative (โอเนกาทีฟ) รักออกแบบไม่ได้ เป็นเรื่องราวความสัมพันธ์ของเพื่อนรักในรั้วมหาวิทยาลัยที่มีกรุ๊ปเลือดเดียวกัน นั่นก็คือกรุ๊ปเลือดโอ ซึ่งในกลุ่มจะมี ปืน (ต่อ-ธนภพ ลีรัตนขจร), อาร์ท (เก้า-จิรายุ ละอองมณี), ปริม (วี-วิโอเลต วอเทียร์), ฝุ่น (เก้า-สุภัสสรา ธนชาต) และ ชมพู่ (ก้อย-อรัชพร โภคินภากร) ซึ่งชมพู่เป็นคนตั้งชื่อกลุ่มที่มีเพื่อนทั้ง 5 คนว่า เพื่อนกลุ่มโอ เด็กทั้ง 5 คนต่างคนก็ต่างนิสัย ต่างฐานะ และต่างที่มา แต่ทั้ง 5 คนเริ่มต้นออกแบบความสัมพันธ์ ด้วยความตั้งใจและความรู้สึกที่ดีต่อกัน โดยเฉพาะนิสัยความรักเพื่อนที่ทั้ง 5 คนที่เหมือนกัน