เป็นเวลาสามปีแล้วที่ตัวแทน CTU แจ็คเฮ็ดดีบาวเออร์ขัดขวางความพยายามของผู้ก่อการร้ายในการบุกสหรัฐเข้าสู่สงคราม ตอนนี้เขากลับมาที่หลุยเซียหลังจากทำงานสายลับเป็นเวลาหกเดือน กับภารกิจโค่นล้มราชายาเสพติด รามอน ซาลาซาร์ ขณะเดียวกันเอฟบีไอได้รับโทรศัพท์ขู่ว่าจะมีการแพร่เชื้อไวรัสอันตราย กระจายทั่วแอล.เอ. หากทางการไม่ปล่อยตัวรามอนออกจากคุกภายใน 6 ชั่วโมง ขณะที่ CTU เร่งหาต้นตอของเชื้อไวรัส แจ๊คตระหนักว่าทางเดียวที่จะขัดขวางแผนของผู้ก่อการร้ายได้คือหาแหล่งที่ ซ่อนของเชื้อโรคนี้ และวิธีที่เขาต้องทำคือนำตัวรามอนแหกคุกด้วยตัวของเขาเอง